Apa Itu Prekursor NAD+?

Nicotinamide Riboside (NR) dan Nicotinamide Mononucleotide (NMN adalah prekursor NAD+, yang berarti mereka meningkatkan kadar NAD+ dalam tubuh. Penggunaan prekursor NAD+ oral, khususnya nicotinamide riboside (NR) dan nicotinamide mononucleotide (NMN), telah mendapatkan perhatian yang signifikan karena potensinya untuk membantu memulihkan NAD+ yang mungkin kurang optimal. 

Manfaat NAD+Untuk Penuaan Sehat

Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) adalah koenzim penting untuk metabolisme seluler, fungsi mitokondria, dan stabilitas genom. 

Penelitian menunjukkan bahwa kadar NAD+menurun seiring bertambahnya usia, stres metabolik sehari-hari, dan faktor gaya hidup yang tidak optimal. NAD+mendukung proses seluler kritis, termasuk:

• Metabolisme Energi
• Fosforilasi Oksidatif Mitokondria
• Perbaikan DNA
• Keseimbangan Redoks
• Sintesis Hormon Steroid

Penurunan NAD+terkait usia terkait dengan disfungsi mitokondria, peningkatan stres oksidatif, dan penurunan kapasitas perbaikan seluler, yang dapat memengaruhi kesehatan kognitif secara keseluruhan dan keseimbangan metabolisme. Oleh karena itu, strategi untuk meningkatkan NAD+menjadi minat klinis yang semakin meningkat.

Perbedaan Antara NR dan NMN

Nikotinamida Ribosida (NR)

Sementara NR dan NMN secara struktural serupa, hanya NR yang dapat melintasi membran sel melalui transporter nukleosida ekuilibratif (ENT) dan dianggap sebagai bentuk vitamin B3 yang tersedia secara hayati. 

Nikotinamida Mononukleotida (NMN)

NMN, karena gugus fosfatnya, tidak dapat memasuki sel secara langsung dan harus diubah secara ekstraseluler menjadi NR sebelum sintesis NAD+ dapat terjadi. Beberapa pelabelan isotop dan studi enzimatik menunjukkan bahwa CD73 mendefosforilasi NMN makanan menjadi NR, dan bahwa setelah NR terbentuk, ia diangkut ke dalam sel dan diubah menjadi NAD +.

Perbedaan Penyerapan

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan di Nature Metabolism, para peneliti mengidentifikasi protein transpor, transporter NMN (Slc12a8), di usus kecil tikus.  Namun, transporter NMN Slc12a8 belum diidentifikasi di sel dan jaringan lain atau pada manusia. Relevansi fungsional atau keberadaan Slc12a8 pada manusia tetap kontroversial dan sebagian besar tidak didukung oleh analisis independen. Dalam FEBS Letters 2023 (FEBS Letters adalah jurnal ilmiah peer-review nirlaba yang diterbitkan atas nama Federasi Masyarakat Biokimia Eropa (FEBS), para peneliti menelusuri metabolisme NMN berlabel isotop di jaringan usus tikus baik dengan dan tanpa ablasi mikrobioma (penghapusan bakteri usus). Mereka menyelidiki apakah mikrobioma usus berperan dalam metabolisme NMN. Pengobatan dengan NMN berlabel 100% menghasilkan peningkatan mencolok dalam metabolit NAD+ yang tidak berlabel. Faktanya, peningkatan substanensial terlihat pada kadar NR endogen di usus tikus yang diobati dengan antibiotik dan yang tidak diobati. Selain itu, NMN berlabel ditemukan sangat banyak hadir sebagai NR di jaringan usus, yang menunjukkan defosforilasi NMN adalah rute utama untuk penyerapannya. 

 Akibatnya, konversi ekstraseluler NMN menjadi NR diakui sebagai jalur fisiologis dominan untuk biosintesis NAD+ dari NMN.    

Mana Penguat NAD+yang Lebih Baik?

Uji praklinis dan klinis tatap muka secara konsisten menunjukkan bahwa NR lebih efisien dalam meningkatkan NAD+ seluler dan sistemik daripada NMN. Dalam satu studi in vivo, NR oral meningkatkan NAD+ hati sebesar 220%, dibandingkan dengan hanya 170% untuk NMN pada dosis yang sama, mencerminkan efisiensi sekitar 23% lebih besar.⁷  

Namun, penelitian klinis telah beragam. Sebuah studi baru-baru ini menemukan bahwa, setelah 8 hari suplementasi harian, NR oral meningkatkan kadar NAD+ darah utuh ~ 2,3 kali lipat lebih tinggi daripada NMN pada dosis yang sama. Sebuah studi yang lebih lama menemukan bahwa setelah 14 hari suplementasi, NR dan NMN relatif meningkatkan kadar NAD+ darah utuh.¹² Sebaliknya, membandingkan dua uji coba manusia yang terpisah, NR menghasilkan peningkatan yang lebih besar dalam NAD+ darah utuh setelah 2 minggu suplementasi dibandingkan dengan NMN.^13,14

Selanjutnya, NR memberikan perlindungan yang lebih besar terhadap kerusakan DNA yang diinduksi cisplatin dalam sel yang dikultur daripada NMN, menyoroti manfaatnya untuk stabilitas genom dan ketahanan seluler.¹⁵

Mode Aksi Ganda: Meningkatkan Sintesis Dan Menghambat Konsumsi

Di luar kemampuannya untuk meningkatkan produksi NAD+, NR juga menghambat CD38, enzim yang mengonsumsi NAD+ yang aktivitasnya meningkat seiring dengan penuaan dan peradangan.  Dengan menekan CD38, NR membantu melestarikan kumpulan NAD+dan melawan penurunan terkait usia. Dengan demikian, NR mendukung peningkatan produksi dan membantu melestarikan level NAD+yang ada. Seperti yang saya bagikan dengan pasien saya, ini membantu mencegah kerugian, seperti pepatah, “satu sen yang disimpan adalah satu sen yang diperoleh.” Sebaliknya, NMN tidak menunjukkan penghambatan CD38 yang sebanding in vitro, menurut penelitian terbaru. Efek penghambatan NR ini dan kekurangannya untuk NMN juga didukung oleh analisis ex vivo terbaru dari seluruh darah manusia.

Perbandingan Head-to-Head

Kekhawatiran mengenai kemurnian NMN tetap ada, dengan 64% suplemen NMN sampel gagal memenuhi klaim label dalam analisis pasar. Hanya 14% yang memenuhi klaim label, dan 23% tepat di bawahnya.¹⁸

• NR langsung memasuki sel melalui ENT, sedangkan NMN harus diubah menjadi NR. 
• NR memiliki peningkatan NAD+yang lebih besar dalam beberapa penelitian, tetapi hasil klinisnya beragam.
• NR mendukung Penghambatan CD38, yang dapat membantu melestarikan NAD+, sedangkan NMN tampaknya tidak melakukannya

Kesimpulan

Sebagai dokter, pasien kami bergantung pada kami untuk memberikan pemeriksaan ilmiah tentang intervensi klinis yang paling efektif, teraman, dan berbasis bukti untuk mendukung pengejaran kesehatan individu mereka. Kemampuan mode ganda NR untuk meningkatkan NAD +, menghambat mekanisme penurunan terkait usia, dan memenuhi standar peraturan yang ketat menggarisbawahi keunggulannya dalam suplementasi berbasis penelitian. Kontrol kualitas NMN yang tidak konsisten di pasar menjadi perhatian kami dalam praktik klinis dan pasien kami.

Referensi:

1. Fletcher, RS, Ratajczak, J., Doig, CL, Oakey, LA, Callingham, R., Xavier, GDS dkk. (2017) Nicotinamide ribosida kinase menunjukkan redundansi dalam memediasi nikotinamida mononukleotida dan metabolisme ribosida nikotinamida dalam sel otot rangka. Metabolisme Molekuler, 6, 819—32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. dkk. (6AD) Protein CD73 sebagai Sumber Prekursor Ekstraseluler untuk Biosintesis NAD+ Berkelanjutan dalam Sel Tumor yang diobati dengan FK866*. Jurnal Kimia Biologi, 288, 25938—49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Kropotov, A., Kulikova, V., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. dkk. (2021) Transporter Nukleosida Ekuilibratif Memediasi Impor Nicotinamide Riboside dan Asam Nikotinat Ribosida ke dalam Sel Manusia. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, KF, Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. dkk. (2019) Slc12a8 adalah transporter mononukleotida nikotinamida. Metabolim Alam, 1, 47—57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Kim, L., Chalmers, T.J., Madawala, R., Smith, GC, Li, C., Das, A. dkk. (2023) Interaksi inang-mikrobioma dalam deamidasi mononukleotida nikotinamida (NMN). Surat FEBS,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Mateuszuk, Ł., Campagna, R., Kutryb-Zając, B., Kuś, K., Słominska, EM, Smolenski, R.T. dkk. (8AD) Pembalikan disfungsi endotel oleh mononukleotida nikotinamida melalui konversi ekstraseluler menjadi ribosida nikotinamida. Farmakologi Biokimia, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, SAJ, Ras, R., Canela, N., Boutant, M. dkk. (2016) NRK1 mengontrol metabolisme mononukleotida nikotinamida dan ribosida nikotinamida dalam sel mamalia. Komunikasi Alam, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Nikiforov, A., Dölle, C., Niere, M. dan Ziegler, M. (2011) Jalur dan Kompartementasi Subseluler Biosintesis NAD dalam Sel Manusia. Jurnal Kimia Biologi, 286, 21767—78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Kulikova, V., Shabalin, K., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. dkk. (2019) Degradasi Intermediet NAD+Ekstraseluler dalam Kultur Sel HEK293 Manusia. Metabolit, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, AA, Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. dan Yang, Y. (2023) Pelacakan Tiga Isotop untuk Penjelasan Jalur Biosintesis NAD+ yang diinduksi NMN pada Tikus Utuh. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Shard, EV, Af Geijerstam, SA, Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.O., Torres Cleuren, YN, Nido, GS, Riemer, F., & Tzoulis, C. (2026). Studi farmakokinetik NAD-otak dari augmentasi NAD dalam darah dan otak menggunakan suplementasi prekursor oral. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S., & Cuenoud, B. (2026). Dampak diferensial dari tiga penguat NAD+yang berbeda pada NAD peredaran darah dan metabolisme mikroba pada manusia. Metabolisme Alam, 8, 62—73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. dan Kruger, CL (2019) Keamanan dan Metabolisme Pemberian Jangka Panjang NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) dalam Uji Klinis Acak, Double-Blind, terkontrol Plasebo pada Orang Dewasa Kegemukan yang Sehat. Laporan Ilmiah, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Pencina, K.M., Lavu, S., Santos, M. dos, Beleva, YM, Cheng, M., Livingston, D. et al. (2022) MIB-626, Formulasi Oral Polimorf Unik Mikrokristalin dari β-Nicotinamide Mononucleotide, Meningkatkan Nikotinamide Adenin Dinukleotida yang Beredaran dan Metabolomnya pada Dewasa Paruh Baya dan Lebih Tua. Jurnal Gerontologi: Seri A, 78, 90—6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. dkk. (2023) Nicotinamide Mononucleotide Versus Nicotinamide Riboside dalam Efek Perlindungan Kerusakan DNA yang diinduksi Cisplatinum dalam Sel HeLa. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, AJ, Perrone, R., Grozio, A. dan Verdin, E. (2021) Metabolisme NAD+dan perannya dalam proses seluler selama penuaan. Ulasan Alam Biologi Sel Molekuler, 22, 119—41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. dkk. (2021) Penghambatan CD38 dan suplementasi ribosida nikotinamida memperbaiki peradangan saraf mikroglial dan astrositik yang diinduksi lipopolisakarida dengan meningkatkan NAD +. Jurnal Neurokimia, 158, 311—27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Kao, G., Zhang, X.-N., Nasertorabi, F., Katz, BB, Li, Z., Dai, Z. dkk. (2024) Nicotinamide Riboside dan CD38: Penghambatan Kovalen dan Pelabelan Sel Hidup. JACS Au, 4, 4345—60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, G.H., Engelke, UFH, Wevers, RA, Veenhuis, S., Willemsen, MA, Coene, KLM dkk. (2020) Seleksi Variabel dalam Metabolomik Tidak Bertarget dan Bahaya Kelangkaan. Metabolit, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Cooperman T, MD Ulasan Suplemen Penguat NAD (NAD+/NADH, Nicotinamide Riboside, NMN) & Pilihan Teratas. Consumerlab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/